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对话 | 新型细胞和基因治疗产品的质量和监管挑战

几十年来，细胞和基因疗法取得了喜忧参半的成功，其中既有重大进展，也有重大挫折。如今，细胞和基因疗法正处于一个转折点。早期的成功推动了该领域的更多开发和大量投资，使其成为资金最充足的领域之一，并成为目前1000多项临床试验的对象。虽然过程链的一些要素，包括病毒载体和腺相关病毒(AAVs)已得到充分研究，并正在接近制造和监管标准化，但该领域继续快速发展，并产生新的质量和监管挑战。至关重要的是，包括创新公司、合同开发和制造组织(CDMOs)和监管机构在内的所有利益攸关方汇聚在一起，尽早建立框架和最佳实践，以确保这些创新和改变生活的疗法最终获得商业成功。

医药公司的年度总编辑David Alvaro博士最近与药明康德高级治疗公司质量保证和监管事务副总裁Jennifer张进行了交谈，探讨细胞和基因治疗开发商面临的不断变化的质量和监管挑战，以及行业在持久、广泛适用的解决方案方面取得的进展。

问:到目前为止，细胞和基因治疗制造的哪些方面已经相对标准化，哪些方面仍然从质量和监管的角度提出了相当大的挑战?

尽管细胞和基因治疗行业在过去几年里经历了显著的增长，一些基因和CAR-T细胞疗法已经在美国和欧盟得到批准，但它仍然是一个非常年轻的行业。目前的市场挑战包括一些关键原材料供应有限，开发成本高，以及缺乏完善的、符合目的的制造平台。由于赞助商匆忙地将一些早期产品推向市场，我们看到了对非最佳的、效率较低的流程的接受，以及对许多批准后承诺的需要。从质量和监管的角度来看，可重复性、可再现性、可伸缩性和可比性都已经成为非常现实的挑战。我们已经看到了质粒、AAVs、慢病毒载体和RNA/DNA治疗制造的一定程度的标准化，以及细胞扩增过程。术语平台技术通常用来描述一个被广泛使用和接受的过程，特别是那些用于实现IND申报的过程。

问:质量问题的主要来源是什么?已经制定了什么解决方案?

细胞和基因治疗制造商面临着一些独特的质量挑战:从制造开始，包括原材料的可用性和可变性，不断发展的技术，在确保工艺一致性和产品质量的同时扩大生产工艺的规模，以及在洁净室环境中依赖大量的人工操作。对于患者和供体材料，挑战包括保持身份链和确定供体筛选要求，潜在的污染传入材料，以及对无菌性和产品、工艺、设施和人员的安全的影响。对于检测和放行而言，较短的保质期和有限的材料数量不允许有任何差错，而且根据中期检测结果做出的患者管理和剂量决定给质量体系增加了相当大的压力。

该行业仍在寻找解决方案，以克服这一系列的挑战。到目前为止，已经开发了一些潜在的解决方案，包括使用平台工艺和分析测试面板来标准化起始物料和发布标准，最大限度地提高在优化技术方面获得的知识，并推动制造过程的一致性，同时利用我们的集体经验来最小化可能继续出现的新颖的、不可预见的问题。这并不是说可能会有一个单一的方法来处理这一系列的模式和应用;不同患者和不同流程之间总是存在差异，但流程和检测的平台方法有可能最大限度地减少不确定性，并使质量事件的数据驱动决策成为可能。

问:在这个领域，各监管机构之间的协调程度如何?

从我观察到的情况来看，所有监管机构一直在做的一件事是，他们愿意与赞助商合作，并支持他们的需求，特别是考虑到我们都在学习这个新领域。我们鼓励项目发起者与各自的机构会面，进行IND前简报，并从高级别、从CMC到非临床和临床问题讨论项目设计。这是一个很好的主意，预先建立一致，并保持与当前的想法，因为该领域是不断发展的，标准是不断设置和重置。分歧的领域包括起始物料、工艺描述和与阶段相适应的GMP解释所需的细节，特别是产品开发的早期阶段。此外，在美国，使用CDMOs的药物主文件(Drug Master Files)来支持客户提交，同时保持专利信息的机密性，这一做法被普遍接受和欢迎，但在其他地区仍不清楚。

问:在监管监督方面还有哪些空白需要更明确的指导?

明确的质粒制造指南和基于应用的GMP要求将非常有帮助。定制质粒通常是许多项目中最长的交付时间项目。作为一家合同检测、开发和制造机构(CTDMO)，我们与客户从质粒的应用等级(直接、间接体内、间接离体)到检测和放行要求等方面进行不断的讨论。将此扩展到其他动物源性材料，以及在产品开发早期阶段对特定工艺病毒清除验证的期望，将有助于供应商整理所需信息，以支持客户的IND提交。最后，对于无菌工艺验证，由于手工工艺和人工操作，目前的细胞和基因制造面临着独特的挑战。对于工艺的哪些部分需要无菌工艺验证的明确指导，以及利用基于类似单元操作的数据的可能性，将有助于减少早期产品开发所需的成本和时间。

问:这些产品是否有其他特别麻烦的监管障碍或检查的独特考虑?

我们听说提交延迟是由于效价方法不够稳健。事实上，由于这些产品的作用机制复杂，开发一种体外试验来评估拟议的生物活性是不容易的。在许多情况下，可能需要多种分析来表征效力的不同方面。制定这种复杂方法所需要的时间以及在商业环境中实施这些方法的可行性继续引起赞助商的额外关注。常规控制系统负担过重的风险，以及产品因不合格而被拒绝的风险，导致审批延误，已经成为每个赞助商无处不在的斗争。

这些产品的独特之处在于，由于不断变化的监管环境，从开发到商业化通常需要改变的数量。在检查期间，应特别注意原始数据的可追溯性和验证，以支持不同的变化，以及可比性的理由。科学和技术上合理的可比性数据应表明，无论生产工艺如何，药品的鉴别、强度、质量、纯度或效价必须是等价的，能够进行有意义的测量和比较。

问:您认为健全的监管策略的最佳实践是什么?不同的模式有什么不同?

随着制造商在产品的一致性和对过程的理解上不断取得进展，围绕细胞和基因治疗的监管框架仍在发展。需要考虑的一些最佳做法包括尽早与监管机构接触、创新的临床试验设计、可接受的上市后研究和灵活的批准后变更。作为一个行业，我们需要倡导监管融合和协调。

这些做法与制药和生物技术行业的典型做法没有太大区别，只是安排略有不同。例如，一项对先进治疗药品(ATMP)和生物制品之间监管申报的比较研究发现，ATMP上市许可需要更好地遵守批准后承诺。此外，典型的传统临床试验要求正在转向基因疗法。将第一阶段、第二阶段和第三阶段的过程合并为第一阶段、第二/第三阶段和批准后的试验变得越来越普遍。

问:异体细胞治疗与自体细胞治疗有什么独特的考虑因素?

异体细胞疗法更符合生物技术产品制造的传统模式。一旦确定了首选工艺，就可以对工艺本身进行验证和重复。增加生产能力意味着扩大规模，随着时间的推移，可以优化工艺以达到所需的工艺能力，这允许显著降低和优化产品成本。另一方面，自体细胞疗法是真正的个体化医学。对于自体疗法，能力是通过扩大过程获得的。规模经济源于最小化产品单元之间差异和减少验证要求的能力。将生产地点设在离临床地点较近的地方，可以减少针与针之间的时间，从而确保产品能够及时到达临床地点。在这个过程中总会有一些不能完全控制的变化，例如起始材料的质量(例如，患者的肿瘤细胞)以及它们对平台过程的响应程度。可能需要对每个患者和每个批次进行小的调整。由于这种独特的挑战，理解平台流程的设计就变得更加重要。知道这个过程能容忍多少变异将决定在多大程度上需要将自体疗法作为一种新产品来对待。

问:在细胞和基因疗法的原材料和供应链方面，有哪些独特的挑战或瓶颈，需要什么来克服它们?

去年，在整个供应链和原材料供应方面确实存在挑战，但并不是细胞和基因疗法所独有的。在2019冠状病毒病大流行期间，材料的可获得性和运输变得更加有限和受限，这影响了新项目和现有项目的时间表。此外，一些特殊材料的成本和它们的短保质期，使其在等待项目开始时保持过多的库存是不切实际的，如果不是不可能的话。为了细胞和基因治疗产业的发展，我们都需要以一种更加整合和协作的方式来思考。一种想法是将专门原材料的物料需求计划(MRP)推向上游供应商，并给予他们灵活性，以帮助根据个别客户不断变化的需求分配和再分配材料。在源头建立MRP的好处是，它将有助于避免由于项目时间变化和材料过期在个别客户层面的库存和浪费。个别项目可能会有来有去，但是，如果我们能够在宏观层面上计划并战略性地重新配置供应链，我们就可以为整个行业的进步做出贡献，同时避免成本高昂的冲销和缺货情况。 

问:全面的、基于风险的CMC战略和其他监管指南在多大程度上跨这些模式存在?监管机构对行业需求的反应如何?

美国FDA和欧洲药品管理局在其网站上都有大量与细胞和基因治疗相关的指南/指南。其中经常提到的，尤其是IND申报，是2020年1月由生物制品评估与研究中心(CBER)发布的CMC人类基因治疗研究新药申报信息(INDs)。本指南提供了美国FDA期望在IND CMC部分看到的非常全面的信息列表，其中非常强调载体生产、原料控制、细胞系来源和分析测试，特别是那些与安全性相关的信息，如可复制病毒。如果有什么不同的话，似乎该机构选择在谨慎方面犯错，当涉及到IND申请这些新模式，因为还有很多东西要学习。在GMP方面，2017年，欧盟委员会发布了《先进治疗药品GMP指南》。另外，PIC/S最近发布了他们自己的指南，附录2A《人用先进治疗药品的生产》。这些是非常实用的文件，为制造商评估和实施基于风险的产品和过程控制策略的先进疗法的生产。到目前为止，以我的经验，从科学咨询会议和ind前会议到讨论患者管理决策的风险/利益考虑的紧急会议，各机构在解决工业界在这一领域的需求方面反应迅速。

问:我们是否正面临严重的人才短缺，缺乏具备相应质量和监管专长的人才来支持所有这些新产品?

我相信，我们绝对处于人才严重短缺的边缘，不仅要支持这些新产品，而且要支持整个制药/生物技术行业。除了不断推动CMC和GMP的融合，以简化质量和监管要求的格局外，将集中化与本地化角色分离，找到新的方法，灵活地利用专业知识，而不受地理位置的影响，这将是克服特定位置和地区人才短缺的一种方法。理想情况下，我们可以定义在制造工厂需要做什么，并在当地寻找人才，同时建立虚拟团队，成员可以在任何地方处理其他事情，并使用健壮的系统和工具支持他们的协作和团队合作。毕竟，这场大流行已经向我们表明，我们距离有多近不是用物理距离来衡量的，我们的生产效率不是由位置或时区来决定的。俗话说，“有志者事竟成”，而且在整个行业和行业之外，肯定有一种意愿来优化这些改变生活和拯救生命的产品，并对患者的生活产生真正的影响。